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Übersicht über unsere aktuellen Forschungsprojekte

Transposon-based, targeted ex vivo gene therapy to treat age-related macular degeneration (TargetAMD)

Hintergrund: Die altersabhängige Makuladegeneration (AMD) ist eine neurodegenerative Erkrankung der Netzhaut und eine der häufigsten Ursachen für Erblindung im Alter. In den westlichen Industrienationen steigt die Anzahl an AMD Neuerkrankungen aufgrund der alternden Bevölkerung stark an. Der aktuelle Standard zur Therapie der feuchten Form der AMD sind monatliche intravitreale anti-VEGF Antikörper Injektionen. Da diese teuer und für den Patienten mit Risiken und einem hohen logistischen Aufwand verbunden sind, forscht ein Team europäischer Wissenschaftler, Ärzte und Unternehmen an einer neuen Behandlungsmethode. Die Klinik für Augenheilkunde an der Uniklinik RWTH Aachen gehört zu den Konsortiumspartnern des TargetAMD Projektes. Weitere Informationen finden Sie auf der TargetAMD Webseite (www.targetamd.eu).

Ziel: Eine deutliche Verbesserung der Lebensqualität der Betroffenen durch eine lebenslang verbesserte Sehfähigkeit mit nur einem chirurgischen Eingriff.

Projektstand: Das TargetAMD Projektteam hat eine neue Methode, inklusive entsprechender Reagenzien und Geräte, zur genetischen Modifikation von Irispigmentepithel (IPE) Zellen des Auges entwickelt, die eine sichere gentherapeutische Behandlung der feuchten AMD ermöglichen. Erfahrene Operateure der Augenheilkunde werden im Rahmen einer klinischen Phase Ia/IIb Studie zeigen, dass die Isolation patienteneigener IPE Zellen, deren genetische Modifikation durch das PEDF Gen und die Reimplantation in den subretinalen Raum des Auges, in nur einer einzigen 60-minütigen Operation realisiert werden kann. Das Einbringen des PEDF Gens wird mit Hilfe des nicht-viralen Sleeping Beauty Transposon Systems vollzogen, das in sogenannten pFAR Plasmiden (plasmids free of antibiotic resistance markers) kodiert ist, wodurch die Effizienz des Transposon Systems mit der Sicherheit der pFAR Technologie kombiniert wird. In vitro Studien haben gezeigt, dass das PEDF Gen effizient in frisch isolierte IPE Zellen eingebracht werden kann. Genomanalysen bestätigen ein nahezu zufälliges Integrationsprofil des PEDF Gens, ohne eine bevorzugte Integration in krebsauslösende Gene; ein mögliches Tumorwachstum wurde anhand eines Soft-Agar Tests ausgeschlossen.

Ansprechpartner: Sabine Diarra, Dr. rer. nat. Sandra Johnen

Projektpartner: Université de Genève (Prof. Gabriele Thumann), RWTH Aachen University (Maria Perdikomati-Dahmen), Max Delbrück Center for Molecular Medicine in the Helmholtz Association (Prof. Zsuzsanna Izsvák), Paul-Ehrlich-Institut (Prof. Zoltán Ivics), Universidad de Navarra (Prof. Alfredo Garcia-Layana), IGEA S.p.A. (Dr. Mattia Ronchetti), UD-Genomed Medical Genomics Technologies Ltd., Centre National de la Recherche Scientifique (Prof. Daniel Scherman, Dr. Corinne Marie), 3P Biopharmaceuticals S.L. (Dr. Pablo Aranda), Genosafe SAS (Dr. Séverine Pouillot), Rudolf Foundation Hospital, Stichting Amsterdam Biotherapeutics Unit (Dr. Joost van den Berg)

 

Mikroelektrodenarrays als on site Elektroporator zur genetischen Modifikation der Netzhaut (MEA GEN)

Hintergrund: Derzeit gilt die Gentherapie in vielen Krankheitsmodellen als vielversprechende Behandlungsmöglichkeit. Zur Integration von Wirkstoff-kodierenden Genen in eine Zelle bedarf es Methoden, die das Einschleusen durch die semipermeable Doppellipidmembran ermöglichen. Bei der Elektroporation wird ein elektrischer Impuls appliziert, der eine kurzzeitige und reversible Bildung von Membranporen verursacht, durch die externe DNA ins Zellinnere gelangen kann. In der Klinik wird die Elektroporations-basierte Chemotherapie bereits erfolgreich zur Behandlung kutaner Metastasen angewendet; hier kommen Elektroden zum Einsatz, die zur Erzeugung eines optimalen Spannungsfeldes in einem Array arrangiert sind. Mikroelektrodenarrays (MEAs) gelten im Bereich der Neurowissenschaften als etablierte Analyseinstrumente, die zur Charakterisierung reizweiterleitender Eigenschaften von Nervenzellen verwendet werden. Des Weiteren nehmen MEAs in der Entwicklung wahrnehmungsunterstützender Sinnesprothesen einen besonderen Stellenwert ein. Eine Ausweitung der Funktionalität von MEAs auf die Elektroporations-vermittelte Genintegration ist denkbar, was erfolgreiche Experimente mit Cochlea Implantaten im Tiermodell aufzeigen.

Ziel: Die Translation des MEA-basierten Gentransfers in die Augenheilkunde. Mit Hilfe eigens entwickelter Strukturen soll in einem ex vivo Elektroporationsansatz Plasmid-DNA schonend in kultivierte retinale Ganglienzellen (RGZ) und Netzhautkulturen eingebracht werden.

Ansprechpartner: Sabine Diarra, Dr. rer. nat. Sandra Johnen, Prof. Dr. med. Peter Walter

Projektpartner: IWE1 der RWTH Aachen University (Prof. Wilfried Mokwa)

 

Entwicklung einer implantierbaren epiretinalen Sehprothese mit integrierter Bildaufnahme (OPTO-EPIRET)

Hintergrund: In Deutschland leiden ca. 10.000 Menschen an Retinitis Pigmentosa, einer erblichen Netzhauterkrankung, bei der die Patienten schleichend erblinden und eine Behandlung bislang nicht möglich ist. Die für die Umwandlung des Lichts in elektrische Impulse verantwortlichen Stäbchen- und Zapfenzellen der Netzhaut sterben allmählich ab. Jedoch ist trotz der degenerierten lichtempfindlichen Zellen die Verbindung der Nervenzellen zum Gehirn noch teilweise intakt, weshalb durch die elektrische Stimulation retinaler Nervenzellen Aktionspotentiale ausgelöst werden können, die im visuellen Cortex zu einer optischen Wahrnehmung verarbeitet werden. Weltweit forschen Mediziner und Techniker an retinalen Sehprothesen auf der Basis der elektrischen Stimulation. Bei den bisherigen auf die Netzhaut (epiretinal) platzierten Ansätzen sitzt das stimulierende Elektrodenarray auf der Vorderseite der Netzhaut. Ein elektronisches System verarbeitet die Videosignale aus einer externen Kamera, wandelt sie in geeignete Signale um und übermittelt sie an die Stimulationselektroden.

Ziel: Entwicklung eines neuartigen epiretinalen Multielektrodenarrays, bei dem die Bildaufnahme bereits auf dem Stimulationschip integriert ist. Ein derartiges Design hat gegenüber den aktuell verwendeten Implantaten den Vorteil, dass die in einem voluminösen Brillengestell platzierte Kamera nicht mehr erforderlich ist. Des Weiteren können zur visuellen Erfassung der Umgebung Blickbewegungen eingesetzt werden und nicht, wie bisher, Kopfbewegungen.

Ansprechpartner: Kim Schaffrath, Dr. med. Yassin Djalali-Talab, Dr. rer. nat. Sandra Johnen, Prof. Dr. med. Peter Walter

Projektpartner: IWE1 der RWTH Aachen University (Prof. Wilfried Mokwa), Fachgebiet EBS der Universität Duisburg-Essen (Prof. Anton Grabmaier, Prof. Rainer Kokozinski)

 

Bidirektionale Kommunikation zwischen Retina Stimulatoren und der Netzhaut (BiMEA II)

Hintergrund: Erblindungen durch degenerative Erkrankungen der Netzhaut sind bisher nicht zufriedenstellend zu behandeln. Die funktionelle Elektrostimulation der Netzhaut stellt eine Möglichkeit dar, bei einem vollständigen Ausfall der Photorezeptoren Sehwahrnehmungen auszulösen. Derzeit sind zwei verschiedene Typen solcher Netzhautstimulatoren für die Anwendung beim Menschen zugelassen. Sie werden inzwischen in ausgewählten klinischen Zentren bei blinden Patienten mit Retinitis pigmentosa eingesetzt. Die Ergebnisse, die mit derartigen Implantaten erreicht werden, sind ermutigend, bleiben aber hinter den ursprünglichen Erwartungen zurück. Als wesentliche Gründe hierfür werden Faktoren diskutiert wie eine suboptimale Größe, Dichte und Verteilung der Elektroden in Bezug auf die zu stimulierende Struktur, aber auch intra-retinale Prozesse, die im Rahmen der Degeneration auftreten.

Ziel: Entwicklung implantierbarer Stimulatoren, die nicht nur Stimulationspulse abgeben können, sondern auch über Analysekapazitäten verfügen und somit gleichzeitig die Registrierung intrinsischer neuronaler Aktivität in der Netzhaut ermöglichen. Derartige Systeme werden die Effizienz implantierbarer Stimulatoren erhöhen und damit zu einer Verbesserung in der Therapie degenerativer Netzhauterkrankungen führen. Gleichzeitig erlauben sie einen erheblichen Erkenntniszuwachs über intrinsische neuronale Prozesse während der Netzhautdegeneration.

Projektstand: Im Rahmen der 1. Förderphase konnten in einem interdisziplinären Forschungsfeld die im Folgenden beschriebenen Zwischenergebnisse erzielt werden. An verschiedenen genetisch induzierten Degenerationsmodellen der Netzhaut wurden Veränderungen in deren Organisation, das sog. remodeling, beobachtet. Wir haben wiederkehrende Muster abnormer elektrischer Spontanaktivität in der Netzhaut identifiziert und gezeigt, dass diese Muster einen erheblichen Einfluss auf den Erfolg oder Nicht-Erfolg elektrischer Stimulation haben. Darüber hinaus konnten wir verschiedene Ganglienzell-Aktivitätsmuster nach elektrischer Stimulation beschreiben und haben begonnen, die zelluläre Organisation der beteiligten neuronalen Netzwerke mittels pharmakologischer Beeinflussung aufzuklären. Ein weiterer Meilenstein war die Induktion einer Photorezeptordegeneration durch die intravitreale Injektion von N-Methyl-N-Nitrosoharnstoff, die es uns ermöglicht, Implantations- und Stimulationsexperimente bei chirurgisch besser zugänglichen Versuchstieren durchzuführen. Auf technologischer Seite wurde u.a. ein neuartiges hochfrequentes, ladungsbasiertes Puls-Dichte-Stimulationsverfahren entwickelt. Darüber hinaus wurden erste Prototypen bidirektionaler Multielektrodenarrays für Testungen zur Ableitung und Stimulation in der Netzhaut gefertigt.

Ansprechpartner: Anna-Marina van der Meer, Kim Schaffrath, Dr. rer. nat. Sandra Johnen, Prof. Dr. med. Peter Walter

Projektpartner: IWE1 der RWTH Aachen University (Prof. Wilfried Mokwa), Fachgebiet EBS der Universität Duisburg-Essen (Prof. Anton Grabmaier, Prof. Rainer Kokozinski), ICS-4 des Forschungszentrum Jülich (Prof. Frank Müller), Institut für Neuropathologie der Uniklinik RWTH Aachen (Prof. Joachim Weis), ICS-8 des Forschungszentrum Jülich (Prof. Andreas Offenhäusser), IZKF Aachen der RWTH Aachen University (Dr. Florent Haiss)

 

Pharmakologische Modulation von Ganglienzellaktivität nach elektrischer Stimulation im Tiermodell der Retinitis Pigmentosa

Hintergrund: Der Degenerationsprozess der Retinitis Pigmentosa (RP) führt mit dem Verlust der äußeren Körnerschicht zur Reorganisation der Netzhaut und Diversität der retinalen Glutamat-Rezeptor Verteilung. Retinale Ganglienzellen (RGZ) persistieren bei modifizierter Konvergenz der übrigen Neuronen weitestgehend unbeeinträchtigt. Ex vivo Analysen der rd10 Maus Netzhaut, die ein geeignetes RP Tiermodell darstellt, zeigen im fortgeschrittenen Stadium der Degeneration eine oszillierende RGZ Spontanaktivität, die eine elektrische Stimulation der inneren Netzhaut zu erschweren scheint. Im Zuge einer beabsichtigten Sensitivitätssteigerung der verbliebenen RGZ sollen die Oszillations-induzierenden Einheiten durch geeignete Agenzien moduliert werden.

Ziel: Erweiterung des Spektrums der RGZ Signalmodulatoren, wobei der Fokus auf körpereigene Wirkstoffe im Vergleich zu Substanzen mit etabliertem Wirkspektrum gerichtet ist. Unter Verwendung eines standardisierten Nachweissystems werden die Testsubstanzen ex vivo an rd10 Netzhaut-Explantaten hinsichtlich ihres regulierenden Einflusses auf das Spontanaktivitätsprofil und das Antwortmuster nach elektrischer Stimulation untersucht.

Ansprechpartner: Kim Schaffrath, Sabine Diarra, Dr. rer. nat. Sandra Johnen, Prof. Dr. med. Peter Walter

 

Very Large Array Retinal Stimulators (VLARS)

Ziel: Entwicklung und Test von großen Elektrodenarrays zur Wiederherstellung von größeren Gesichtfeldfunktionen für erblindete Patienten mit Retinitis pigmentosa.

Hintergrund: Derzeitige Retina Implant Systeme nutzen nur sehr kleine Netzhautstimulatoren. Im Ergebnis kann dadurch nur ein sehr kleines Feld im Gesichtsfeld rekonstruiert werden. Mit der Entwicklung großer Elektrodenarrays soll das verbessert werden.

Projektstand: Erste Funktionsmuster für VLARS Systeme werden aufgebaut und an Kadaveraugen implantiert.

Ansprechpartner: Dr. Rössler, Dr. Baltz, Prof. Thumann, Prof. Walter

Projektpartner: IWE1 RWTH Aachen (Prof. Mokwa), Neuropathologie UK Aachen (Prof. Weis, Dr. Sellhaus), Universitäts-Augenklinik Essen (Priv.-Doz. Dr. Laube, Prof. Bornfeld)

 

Intraokularer Drucksensor (ARGOS)

Ziel: Klinische Untersuchung zur Funktionsfähigkeit eines telemetrisch arbeitenden Drucksensors.

Hintergrund: Die Erfassung des intraokularen Drucks als Hauptrisikofaktor des Glaukoms erfolgt suboptimal: zu selten und unter artifiziellen Bedingungen, nie unter real-life Bedingungen.

Stand des Projektes: ARGOS II

Ansprechpartner: Priv.-Doz. Dr. Plange, Prof. Walter

Projektpartner: Implandata GmbH

 

ACTO Projekte

Das Aachener Centrum für Technologietransfer in der Ophthalmologie e.V. ist das erste medizinische An-Institut der RWTH und führt in enger Kooperation mit der Augenklinik am UKA mehrere Forschungsprojekte durch, die auf der Website von ACTO beschrieben werden, so z.B. ein Projekt zur Entwicklung eines neuen Glaukomimplantates und einer Keratoprothese.

 

 

>> Siehe auch die klinischen Studien.